Вроджений імунітет

Вроджений імунітет – найперша лінія оборони нашого організму. Дивовижні факти, котрі виникли при її дослідженні, допоможуть у створенні нових методів лікування захворювань і патологій, пов'язаних з порушеннями імунітету.

Що таке вроджений імунітет?

Якщо мікроб, який атакує людський організм, уже знайомий йому, тоді на боротьбу з ним вирушає цілий батальйон спеціально навчених клітин («бійців» адаптивної імунної системи), який миттєво розпізнає агресора і за кілька годин нейтралізує його.

Але якщо вірус ніколи раніше не зустрічався імунній системі, то за роботу візьметься інший тип імунітету – вроджений. Система вродженого імунітету розпізнає тип сполук, що продукуються різноманітними хвороботворними мікроорганізмами (патогенами). Потім вона запускає запальну реакцію, за допомогою якої специфічні клітини намагаються оточити «загарбника» і не дати йому поширитися. У інфікованій ділянці з'являються почервоніння і набряк, підвищується температура тіла, виникає ломота та інші симптоми, характерні для багатьох інфекцій.

TLR

Нещодавно вчені встановили, що запальну реакцію запускає древня родина білків, так звані Toll-подібні рецептори (TLR), які опосередковують вроджений імунітет у різних організмів – від камчатського краба до людини. Якщо TLR не функціонують, то вся імунна система валиться і організм залишається абсолютно беззахисним перед будь-якою інфекцією. Однак зайва активність TLR теж небезпечна, оскільки може призвести до хронічних запальних захворювань.

Відкриття TLR викликало серед імунологів такий самий переполох, як відкриття Америки Христофором Колумбом серед жителів Старого Світу. Вчені роблять все можливе, щоб знайти пояснення таємниць імунітету і його порушень. Проводяться дослідження як самих Toll-подібних рецепторів, так і тих молекулярних процесів, які розгортаються після їх зустрічі з патогенним агентом. Отримані результати допоможуть правильно підбирати лікарські препарати для того, щоб підвищити опірність організму, стимулювати дію вакцин, домогтися більших успіхів у лікуванні вкрай небезпечних захворювань із високою смертністю.

«Попелюшка» імунної системи

Ще п'ять років тому адаптивний механізм був справжньою зіркою імунологічної «сцени». У підручниках тільки й говорилося про В-клітини, які продукують антитіла, що зв'язуються зі специфічними білками, антигенами на поверхні чужорідного агента, і про Т-клітини, які озброєні рецепторами, здатними розпізнавати фрагменти білків, що належать патогенам. Імунна відповідь даного типу називається адаптивною, оскільки по ходу розвитку інфекції відбувається підлаштування під мікроорганізм, що викликав негативний процес, щоб більш ефективно з ним боротися.

Адаптивний імунітет важливий ще й тому, що він наділяє імунну систему пам'яттю. Після того як з інфекцією покінчено, в організмі залишаються навчені В- і Т-клітини, які захищають його від повторної атаки того ж патогену.

Вроджений імунітет у порівнянні з адаптивним здається менш витонченим. Всі його компоненти (ферменти слини, набір взаємозв'язаних білків, що вбивають бактерії в кровотоці і т.д.) здаються досить простими в порівнянні зі специфічними антитілами і Т-кілерами. Крім того, система вродженого імунітету не пристосовується до обставин.

Однак імунологи не помітили одну цікаву особливість: адаптивна система не працює без свого більш примітивного партнера. Останній продукує сигнальні білки цитокіни, які не тільки викликають запальну реакцію, а й активують В-і Т-клітини, які приймають участь в адаптивній відповіді. Виявляється, «зірка сцени» не може обійтися без допомоги своєї непоказної на перший погляд зведеної сестри.

До кінця 1990-х років для вчених, які вивчали вроджений імунітет, залишалося неясним, як саме мікроорганізми індукують його відповідь і як відповідь активує адаптивну систему. Виявилося, що ключову роль відіграють Toll-подібні рецептори. Однак, щоб це встановити, знадобилося провести дослідження процесу розвитку плодової мушки (дрозофіли), зайнятися пошуками ліків від артриту і, нарешті, дочекатися настання ери секвенування геномів різних організмів.

Таємничий білок

На початку 1980-х років імунологи зайнялися вивченням роботи цитокінів на молекулярному рівні. Ці сигнальні білки продукуються найрізноманітнішими клітинами імунної системи, у тому числі макрофагами і дендритними клітинами. Макрофаги патрулюють в тканинах всього організму в пошуках інфекції. Виявивши чужорідний білок, вони ініціюють запальну реакцію, поглинають і знищують агресора, що несе білок, і секретують набір цитокінів. Частина цитокінів посилає сигнал тривоги, який скликає інші клітини до місця інфекції і приводить всю імунну систему в стан повної бойової готовності. Дендритні клітини поглинають бактерії і розщеплюють їх на фрагменти. Потім лімфатичними судинами вони переміщуються в лімфовузли, де передають фрагменти іншим клітинам імунної системи і вивільняють цитокіни, що приймають участь в активації адаптивної імунної системи.

Для визначення функцій різних цитокінів необхідно було знайти способи індукції їх утворення. Як показали дослідження, макрофаги і дендритні клітини найохочіше починають утворювати цитокіни за наявності бактерій або, що ще важливіше, їх специфічних компонентів. Найбільш потужну імунну відповідь викликають ліпополісахариди (ЛПС), молекули, що знаходяться на поверхні бактерій певного типу. Імунна система людини реагує на ЛПС підвищенням температури, а іноді виникає септичний шок – смертельно небезпечний судинний колапс, викликаний надмірно активною деструктивною дією клітин імунної системи. Ефект ЛПС полягає у провокуванні макрофагів і дендритних клітин до вивільнення таких цитокінів, як фактор α некрозу пухлин (TNF-α) і інтерлейкін-1 (IL-1).

Ці два цитокіни «кермують» запальною реакцією, підштовхуючи клітини імунної системи до дії. Якщо їх не контролювати, то можуть виникнути такі патології, як ревматоїдний артрит (аутоімунне захворювання, що виявляється запаленням суглобів і їх руйнуванням). Вчені сподіваються, що якщо їм вдасться обмежити дію TNF-α та IL-1, то вони зможуть зупинити розвиток хвороби і полегшити стан хворих. Однак спочатку необхідно з'ясувати, як функціонують дані цитокіни, і, насамперед, ідентифікувати білки, з якими вони взаємодіють.

У 1988 році дослідники виявили один з білкових рецепторів, які розпізнають IL-1. Він знаходиться в мембрані найрізноманітніших клітин, в тому числі макрофагів і дендритних клітин. Та його частина, яка виступає з мембрани назовні, зв'язується з IL-1, а сегмент, що знаходиться всередині клітини, посилає сигнал, що IL-1 виявлений. Дослідники ретельно вивчали внутрішній сегмент, сподіваючись дізнатися, як саме рецептор сигналізує про зв'язування IL-1. Проте їм це не вдалося.

У 1991 році Нік Гей з Кембриджського університету зробив одне цікаве відкриття. Він займався пошуками білків, схожих з так званим Toll-білком дрозофіли. Toll-білок приймає участь у розвитку ембріона дрозофіли. Мушки, у яких такого білка немає, виглядають, ніби у них переплутані всі частини тіла. Гей проаналізував усі дані про нуклеотидну послідовність різних генів у пошуках тих, які схожі з геном білка Toll і, отже, можуть кодувати Toll-подібні білки. Виявилося, що одна ділянка молекули Toll-білка нагадує внутрішній сегмент IL-1-рецептора людини.

Спочатку цьому відкриттю не надали жодного значення, його оцінили лише e 1996 році, коли Юліс Хофман з Французького національного центру наукових досліджень (CNRS) у Страсбурзі показав, що дрозофіла використовує Toll-білок для захисту від грибкових інфекцій. Мабуть, у неї білок виконує двояку функцію: приймає участь і в регуляції розвитку ембріона, і в роботі імунної системи.

Черв'яки, дафнії і ми з вами

Часткова схожість IL-1-рецептора і Toll-білка навела вчених на думку про наявність у людини білків, повністю схожих з Toll-білком. Адже відомо, що найбільш вдалі конструкції природа намагається використовувати багато разів, і якщо Toll-білок опосередковує імунну відповідь у дрозофіли, то, можливо, подібні білки виконують аналогічну функцію і у людини.

У 1997 році Руслан Меджітов і Чарльз Джейнуей з Єльського університету виявили перший з таких білків. Пізніше Фернандо Базан з біологічного центру DNAX в Пало-Альто (Каліфорнія) виявив ще п'ять, які він назвав Toll-подібними рецепторами (TLR). Один з них, TLR4, був тим самим білком, який відкрили Меджитов і Джейнуей.

У той час було ще не зовсім ясно, яку участь приймають TLR в імунній відповіді людини. Джейнуей виявив, що якщо мембрану дендритних клітин заповнити білком TLR4, то клітини починають продукувати цитокіни. Проте яким чином активуються TLR4 при інфікуванні, він сказати не міг.

Відповідь була отримана наприкінці 1998 року Брюсом Бютлером з Інституту Скріпса в Ла-Холья (Каліфорнія), коли він з'ясував, що мутантні миші, які не реагують на ліпополісахариди, містять дефектний TLR4. У той час як звичайні гризуни гинуть від сепсису протягом години після ін'єкції ЛПС, мутантні тварини при такому ж впливі не виявляли жодних ознак захворювання. Мабуть, мутація в гені TLR4 обумовлює нечутливість мишей до ЛПС.

Такі дані вказували на те, що TLR4 активується при взаємодії з ліпополісахаридом, і його функція полягає в розпізнаванні цієї речовини. Відкриття стало справжнім проривом в області вивчення патогенезу сепсису, оскільки став зрозумілим молекулярний механізм запального процесу. Вчені з'ясували, що більшість TLR розпізнають молекули, важливі для виживання бактерій, вірусів, грибів і паразитів. TLR2 зв'язуються з ліпотейхоєвою кислотою, компонентом клітинної стінки бактерій. TLR3 розпізнає генетичний матеріал вірусів, a TLR5 – білок флагелін, з якого складаються джгутики бактерій, що відповідають за їх рухливість. TLR9 виявляє в геномі бактерій і вірусів CpG-багаті ділянки, що відрізняються від таких в геномі ссавців.

TLR розпізнають життєво важливі компоненти вірусів і бактерій. Відсутність будь-якого компонента або його хімічної модифікації згубна для мікроорганізму, а це означає, що він не може вислизнути від TLR завдяки мутаціям, якщо тільки не зміниться до невпізнання, тобто фактично перестане бути самим собою. Багато з цих компонентів у найрізноманітніших мікроорганізмів однакові, і тому для захисту від всіх відомих патогенів достатньо і десяти TLR.

Вроджений імунітет має не тільки людина. Це дуже давня система, яка є майже у всіх досліджених організмів: комах, морських зірок, дафній і т.д. Круглі черв'яки використовують єдиний наявний у них TLR, щоб вчасно виявити в середовищі шкідливі бактерії і уникнути зустрічі з ними. Різноманітні TLR є і у рослин. Швидше за все, перший Toll-подібний білок з'явився у одноклітинного організму, загального предка рослин і тварин. Можливо, ці молекули навіть сприяли еволюції людини: без ефективної системи захисту від патогенних мікроорганізмів наш вид нізащо б не вижив.

Взяття бастіону

Раніше вважалося, що вроджений імунітет служить чимось на зразок кріпосної стіни. Справжній бій розгортався після того, як стіна була пробита і воїни (Т- і В-клітини), що знаходяться у фортеці, вступали в сутичку з ворогом. Тепер ми знаємо, що стіна ретельно охороняється. Охоронці (молекули TLR) виявляють ворога і піднімають шум. За їх сигналом військо у фортеці приводиться в стан бойової готовності, щоб відбити атаку. Іншими словами, TLR приводить в дію обидва компоненти системи – вроджений імунітет і адаптивний.

Відбувається все це таким чином. Як тільки якийсь патоген проникає в організм, один або більше TLR (наприклад, ті, що знаходяться на поверхні макрофагів або дендритних клітин) зв'язуються з його компонентами, скажімо, з ліпополісахаридами грамнегативних бактерій, і спонукають клітини до вивільнення набору цитокінів. Ці білки-посередники мобілізують інші макрофаги, дендритні клітини та інші елементи імунної системи. Одночасно цитокіни можуть викликати всі симптоми, характерні для інфекційного захворювання: підвищення температури, головний біль, загальне нездужання.

Макрофаги і дендритні клітини, які захопили патоген, розміщують його фрагменти на своїй поверхні, оповіщаючи про присутність в організмі хвороботворного агента. У відповідь на це і на сигнали, що посилаються цитокінами, які вивільнилися за командою TLR, відбувається активація В-і Т-клітин, які розпізнають специфічні фрагменти, і масована атака на хвороботворний агент. Якби не було TLR, В- і Т-клітини залишилися б байдужими і імунну відповідь не розвинулася б в повній мірі.

Є і ще один важливий момент. Після одужання хворого в його організмі у великій кількості залишаються Т- і В-клітини пам'яті, і наступного разу він справляється з такою ж інфекцією набагато легше. Клітини пам'яті діють так швидко, що запальна реакція іноді взагалі не виникає, а інфікований навіть не здогадується, що він піддавався ризику.

Отже, вроджений і адаптивний імунітет – це два компоненти імунної системи, що приймають участь в розпізнаванні і знищенні патогенів. Взаємодія між ними служить необхідною умовою ефективної роботи всієї імунної системи.

Зброя на будь-який випадок

Щоб з'ясувати, як TLR контролюють активність імунної системи, необхідно ідентифікувати молекули, які передають сигнали від активованих TLR, розташованих на поверхні клітини, її ядра, де вони включають гени цітокінів та інших активаторів. Пошуками таких молекул-посередників займаються багато вчених, і дещо цікаве їм вже вдалося виявити.

Ми знаємо, що TLR, подібно до багатьох інших рецепторів, розташованих на клітинній поверхні, вдаються до допомоги білків-посередників, які передають отриману від них інформацію ядру. Так, всі TLR, крім TLR3, використовують для цієї мети білок MyD88, а також безліч інших білків, яких саме – залежить від типу TLR. Один з них, білок Mal, приймає участь у передачі сигналів від TLR4 і TLR2. TLR4 користується послугами ще двох білків, Tram і Trif, a ILR3 передає інформацію тільки за допомогою білка Trif. Як показав Сізуо Акіра з Осакського університету (Японія), у трансгенних мишей, які не синтезують деякі з цих білків-посередників, не виникає імунної відповіді на патогенні мікроорганізми. Таким чином, білки-посередники можуть служити ще однією мішенню для нових протизапальних і протимікробних лікарських препаратів.

Оскільки TLR взаємодіють з різними наборами білків-посередників, вони можуть активувати різні набори генів, оптимізуючи клітинну відповідь на той чи інший патоген. Наприклад, TLR3 і TLR7 реагують на віруси. Вони запускають ланцюжок молекулярних взаємодій, які індукують вивільнення інтерферону, найбільш активного противірусного цитокіну. TLR2, активуються за наявності бактерій, стимулює вивільнення цілої групи цитокінів, серед яких немає інтерферону, але є білки, які спонукають імунну систему до знищення бактерій.

Все, що стало відомо останнім часом про TLR, змусило переглянути давно сформовані уявлення про те, що вроджений імунітет служить якимось бар'єром на шляху інфекції, який не володіє вибірковістю. Насправді він є динамічним механізмом, що приймає участь у контролі майже всіх аспектів запальної реакції організму і його імунної відповіді.

Від хвороби легіонерів до вовчака

Коли стало ясно, щоToll-подібні рецептори відіграють ключову роль у запуску імунної відповіді, виникло припущення, що їх гіпо- або гіперактивні форми мають відношення до розвитку багатьох інфекційних захворювань і розладів, пов'язаних з порушеннями в роботі імунної системи. Так воно і виявилося. При зниженні вродженого імунітету підвищується сприйнятливість до вірусних та бактеріальних інфекцій. Результати п'ятирічних спостережень показують, що у людей з гіперактивною формою TLR4 серйозні бактеріальні інфекційні захворювання виникають в п'ять разів частіше, ніж у індивідів з нормальною формою цього рецептора. У жертв хвороби легіонерів часто виявляється мутантний TLR5, нездатний виконувати свої функції, в результаті порушується робота вродженого імунітету, і організм не може боротися з легіонельозом. Однак гіперактивність імунної системи не менш небезпечна. Тільки в США і Європі від сепсису, що розвивається в результаті гіперактивності TLR4, щорічно помирає понад 400 тис. чоловік.

Ряд досліджень вказує на роль TLR у розвитку таких аутоіммунних захворювань, як системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит. У цьому випадку TLR може реагувати на продукти, що вивільняються пошкодженими клітинами, викликати аномальну запальну реакцію і провокувати неадекватну відповідь адаптивної імунної системи. У хворих на вовчак, наприклад, TLR9 реагує на власну ДНК організму.

Вроджений імунітет і TLR впливають і на ризик розвитку деяких серцево-судинних захворювань. Люди, що мають мутацію в гені TLR4, меншою мірою схильні до цих патологій. Вимкнення TLR4 призводить до пом'якшення запальної реакції, а отже, до зменшення ймовірності утворення бляшок в коронарних судинах. Таким чином, модифікація TLR4 служить ще одним підходом до лікування серцево-судинних захворювань.

«Регулятор тону» імунної системи

Сьогодні багато фармацевтичних компаній зацікавилися Toll-подібними рецепторами і білками-посередниками. Потреба в нових методах лікування інфекційних захворювань з кожним роком збільшується, тому все більше патогенних мікроорганізмів набуває стійкості до антибіотиків, з'являються раніше невідомі, вірулентні штами вірусів, зростає загроза біотероризму.

Наприклад, використовуючи TLR, можна створювати більш безпечні та ефективні вакцини. Сьогодні до складу вакцин часто включають ад'юванти – речовини, що підсилюють імунну відповідь на антиген. Однак більшість ад'ювантів не забезпечують повноцінної відповіді, активуючи одні типи клітин імунної системи більше ніж інші. Багато компаній, сподіваючись вирішити цю проблему, працюють над створенням вакцин з використанням речовин, що активують TLR9, який розпізнає широкий спектр бактерій і вірусів та індукує адекватну імунну відповідь.

Дослідження TLR допомогло нам також знайти деякі способи захисту від патогенних мікроорганізмів, які можуть виявитися в арсеналі біотерористів. Один з таких патогенів – поксвіруси. Вони мають здатність виводити з ладу TLR і в результаті залишаються непоміченими. Виявилось, що, видаливши вірусний білок, що інактивує TLR, можна отримати ослаблену форму вірусу і використовувати її як основу для вакцини проти поксвірусів.

Знаючи, як функціонують TLR і в якому стані знаходиться вроджений імунітет хворого, лікарі зможуть враховувати це при його лікуванні. Так, якщо в лікарню надійде пацієнт з інфекційним захворюванням і виявиться, що у нього до того ж порушена робота TLR4, то йому можуть призначити ударні дози антибіотиків або агенти, здатні стимулювати імунну систему для того, щоб компенсувати наявний дефект.

Стимулюючи імунну систему, необхідно пам'ятати, що наше основне завдання полягає в позбавленні організму від патогенного мікроорганізму, не викликаючи при цьому аномально сильної запальної реакції. З іншого боку, будь-які препарати, що пом'якшують запалення через пригнічення активності TLR та зменшення кількості цітокінів, не повинні знищувати захисні механізми самого організму.

Читайте також:

Меню